赵高行事非常谨慎，无论做什么事情，都能让秦始皇觉得满意。秦始皇为此感到很是高兴。他认为自己并没看错赵高这个人，认为赵高的确是个忠于自己的人才。可是他又如何知道赵高的心思呢？
然而赵高再怎么聪明，也还是有失算的时候。有一次，他触犯了刑律，按照当时的秦律规定，是要判处死刑的。秦始皇把这桩案件交给了当时位列上卿的蒙毅查办。蒙毅是蒙恬的弟弟，因为没有猜透秦始皇的用意，所以他也不敢徇私枉法，于是就秉公办理，判处赵高死刑。来到刑场上，眼看着开斩的时刻就要到了，胡亥来了。原来他在秦始皇面前为赵高百般求情，让他放过赵高这一次。秦始皇考虑到平日里赵高办事得力，且又忠于主子的分上，最终改变了主意，于是免去了赵高的死刑，又使他官复原职。
从公元前210年年初开始，秦始皇开始了他一生中的最后一次出巡。这次出巡的队伍比以往任何一次都要庞大壮观。他的近臣左丞相李斯、中车府令赵高及上卿蒙毅等都跟随在身边；右丞相冯去疾则居守在咸阳，料理一些政务。这时他的小儿子胡亥也嚷着要跟去。秦始皇本不答应，经赵高在旁多方劝说，才最终点头应允。就这样，这支浩浩荡荡的队伍从咸阳出发，途经武关、云梦泽，然后弃岸登舟，沿江东下，过了浙江，在会稽山祭祀了大禹之后，接着就往北行，经过一番长途跋涉后来到了琅琊(今山东胶南)。秦始皇已经到琅琊来过几次了。他相信离这里不远的海上就是民间传说中的蓬莱仙境，一定会有长生不老之药。作为手握天下生杀大权的秦始皇一直都在费尽心机地寻取长生不老药。这次来到这里，秦始皇再次向蓬莱仙境那个地方进行拜祭。
因为一路的劳累颠簸，秦始皇已然感到自己体力难支，再无意到其他地方去巡游了。于是他传下诏令，立即返回咸阳。当队伍来到平原津时，他越发觉得自己体力难支。他已经预感到死神正在向自己走来。虽然他不甘心，可这也是无可奈何的事情。于是他便在途中选定了皇位的继承人。他命人给大儿子扶苏写了一封诏书，让他见诏后马上回咸阳主持他的丧事，并接替自己的皇位。诏书写好之后被交给了赵高。可是赵高并没马上交给使者，而是私自扣了下来。沙丘之变扶持秦二世继位
秦始皇的病情日益恶化。到了七月，秦始皇终于在沙丘(现在的河北省广宗县)平台离开了人世，时年50岁。沙丘距离咸阳还有两千里之遥。秦始皇在临死前并没有公布谁是皇位的继承人。而且当时国内的形势非常混乱，秦始皇去世的消息一旦传了出去，很可能引起天下大乱，其后果难以想象。这时，丞相李斯是群臣中的最高决策者，他当时就采取了最稳妥的做法，那就是秘不发丧，并命队伍火速赶往咸阳。这样一来，秦始皇的尸体被停放在车上，服侍秦始皇的太监也像平日一样坐在车上，传递和回复着百官的奏章，就如同秦始皇还活着那样。当时，秦始皇去世的事只有李斯、胡亥、赵高和几个近侍的太监知道，其他大臣全都被蒙在鼓里。
赵高处心积虑寻找的机会终于来到了。他开始了阴谋活动，把秦始皇的遗诏私下里打开查阅，发现是让公子扶苏继任皇帝位，而且对蒙氏兄弟也都委以重任。赵高心怀不轨：“扶苏是个有才干的人，又有蒙氏兄弟相助。如果他登上皇位，自己肯定会前途渺茫。再加上自己留给扶苏的印象不好，而且还同蒙氏兄弟有深仇大恨……所以万万不能让扶苏当上皇帝。为了要达到自己的目的，赵高便决定更改秦始皇留下的遗诏，在诏书中改立胡亥为帝。秦始皇的遗诏中对胡亥没做任何安排，也没有分封其他的皇子，这一点正好可以加以利用，用来煽动胡亥的私心。如此一来，他既可以最大限度地讨好胡亥，又能掩人耳目，以胡亥给自己做挡箭牌，由此免去了自己篡权的嫌疑，同时还可争取到李斯的支持。
赵高拿定了主意，怀揣着秦始皇的遗诏来见胡亥。他在胡亥面前装出一副痛心疾首的样子，说：“皇上驾崩时，没有给其他公子留下任何片言只语，只给长公子扶苏留下一封诏书。扶苏一到，就会继任为皇帝，可是您却没有一寸土地。您说这该如何是好？”胡亥年幼，且未经世事，不知赵高耍的什么阴谋诡计；加上他本来就不是太子，没有什么能力，且胸无大志，听了这话之后，并没有什么强烈的反应，只是叹了一声，说：“没办法，父皇很了解我们。这样的结果，我没有什么可多说的。”赵高一见，就给他打气，说：“公子这样想可就不对了。眼下执掌天下人生死的大权都在你、我和李斯的手里攥着。这样一个千载难逢的好机会，你可不要错过了。你想一想，做别人的臣子和使别人臣服于自己，可是大不相同啊！商汤革命、周武伐纣，做臣下的最终都杀了他们的君主，可是天下人都称颂他们这是仁义之举。那卫国的君主也是因为杀了自己的父亲才得到君位的。可是卫国的臣民无不称颂他的恩德；即使是孔夫子，也都把这件事给记上了一笔，而并没有把这当成是一种大逆不道的事情。所以，要想成就大事，就不能拘泥于小节；有大德行的人不能在乎一些小过失。如果只考虑小节而忘了大利，将来一定会后患无穷。处事优柔寡断，行举犹豫不决，将来也必定会为此后悔不已。而那些行事果断的人，即使鬼神见了也都要敬让三分，所以这种人就一定会取得成功。你想做哪种人，可要三思啊。”经过赵高的这番蛊惑，胡亥的心果然被打动了，于是他就问赵高：“现在父皇去世的事情尚未对天下发布，丧礼也还没有举行，此时恐怕不宜和丞相商量此事吧？”赵高马上又对他进一步地劝诱，他说：“机会不是时时都会有的，而且往往稍纵即逝，错过了可就什么都来不及了。这事得不到丞相的支持也是不好成功的。这样吧，他那儿我马上去说。您就不用为此挂心了。”胡亥的欲望至此也就被完全给煽动起来了。
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